Исследователи из Университета Колорадо разработали модифицированный фермент CMLase, способный удалять из тканей человека специфические молекулярные повреждения, которые ранее считались необратимыми.
Старение — это болезнь, которую будут лечить: ученые научились омолаживать ткани на 45 лет
Создан «молекулярный ластик», который буквально стирает десятилетия износа с человеческих органов.
Magnific
В своей работе, опубликованной в журнале Nature Communications, ученые описывают метод очистки белков от конечных продуктов гликирования (AGEs), которые накапливаются в организме в течение десятилетий.
Процесс их образования сравнивают с неферментативным потемнением мяса при жарке, известным как реакция Майяра, однако в человеческом теле этот процесс происходит при температуре 36,6 градуса на протяжении всей жизни.
Одним из наиболее распространенных видов такого повреждения является Nε-карбоксиметиллизин (CML), который образуется на аминокислоте лизине. Накопление CML в долгоживущих белках, таких как коллаген и эластин, приводит к потере эластичности тканей и провоцирует хроническое воспаление через взаимодействие с рецептором RAGE. Это затрагивает сосуды, кожу, хрусталики глаз и суставы.
Продолжение ниже
Видео
Продолжение
Для поиска решения ученые проанализировали генетические последовательности более 50 тысяч микроорганизмов с помощью искусственного интеллекта и базы данных AlphaFold. Внимание исследователей привлек фермент глициноксидаза бактерии Calidithermus roseus, обитающей в геотермальных источниках. Однако исходный бактериальный фермент работал неэффективно, когда CML был встроен в сложные белковые цепи.
Для улучшения свойств фермента ученые применили метод направленной эволюции, создав сотни миллионов мутантных вариантов. Они внедрили их в штамм E. coli, выживание которого зависело от способности перерабатывать модифицированный лизин.
После пяти циклов отбора был получен фермент CMLase (CrGO-897), который оказался более чем в десять раз эффективнее природного аналога. Его действие сначала протестировали на отдельных белках, включая сывороточный альбумин, гемоглобин и белки сетчатки, где CMLase успешно восстанавливал исходную структуру лизина без деградации самих белков.
В ходе экспериментов с настоящими человеческими тканями фермент продемонстрировал значительное снижение уровня молекулярных повреждений.
В образцах аорты 75-летнего донора количество CML уменьшилось на 70%, что сделало ткань сопоставимой по уровню повреждений с образцами 30-летнего человека. В тканях кожи уровень CML сократился на 55%, оказавшись ниже показателей, зафиксированных у 31-летнего донора. Также восстановление белков было зафиксировано в хрусталике глаза 64-летнего человека.
Несмотря на статус «доказательства концепции», исследование имеет ряд ограничений. Опыты проводились вне живого организма на тонких срезах тканей, и ученые пока не подтвердили, что удаление CML напрямую возвращает тканям их прежнюю физическую эластичность.
Кроме того, бактериальное происхождение CMLase может вызвать реакцию иммунной системы человека, а доставка фермента внутрь плотных структур организма остается сложной инженерной задачей.
Тем не менее разработчики рассматривают технологию как потенциальный инструмент для терапии возрастных заболеваний и осложнений сахарного диабета. Следующим этапом может стать разработка ферментов для борьбы с другими типами AGEs, например, глюкозепаном, отвечающим за жесткость тканей.
Загружаем